0 просмотров
Рейтинг статьи
1 звезда2 звезды3 звезды4 звезды5 звезд
Загрузка...

Классификация гиперплазии эндометрия

Классификация гиперпластических процессов эндометрия

Согласно гистологической классификации ВОЗ (1995) выделяют три основных вида гиперпластических процессов в эндометрии:

1. Гиперплазия эндометрия (железистая, железисто-кистозная).
2. Атипическая гиперплазия или аденоматоз (очаговый и диффузный).
3. Полипы эндометрия (железистые, фиброзные).

К доброкачественным (фоновым) процессам относят железистую гиперплазию и полипы. Атипическую гиперплазию эндометрия в любом возрасте рассматривают как предраковое заболевание.

На основании классификации ВОЗ применительно к гиперплазии эндометрия отдельные авторы выделяют гиперплазию с секреторными превращениями и базального слоя.

Кроме того, рядом авторов дисгормональная пролиферация эндометрия подразделяется на 3 варианта: пролиферация в равной степени желез и стромы; преобладание пролиферации стромы; преобладание пролиферации желез.

Железистая (железисто-кистозная) гиперплазия проявляется пролиферацией желез и стромы эндометрия. Слизистая оболочка резко утолщается, характеризуется отсутствием дифференцировки на компактный и спонгиозный слои и правильности расположения желез в строме. Они приобретают извитую форму, что на срезе создает впечатление большого количества желез. Железистая гиперплазия эндометрия без кистовидно расширенных желез называется простой железистой гиперплазией, с кистовидно расширенными — железисто-кистозной. Между ними нет принципиальной разницы, так как обе отражают гиперэстрогенемию различного происхождения.

В зависимости от выраженности пролиферативных процессов железистая гиперплазия эндометрия подразделяется на активную и покоящуюся формы, которые соответствуют состояниям острой и хронической гиперэстрогенемии. Для активной характерны большое количество митозов в эпителии желез и клетках стромы, бледная окраска цитоплазмы и ядер эпителия, скопления светлых клеток в железах, что указывает на интенсивную эстрогенную стимуляцию. Покоящаяся форма — результат длительного воздействия низкого уровня эстрогенов. Она характеризуется редкими митозами, интенсивной окраской ядер и базофильной цитоплазмой клеток эпителия желез.

При гиперплазии с секреторными превращениями в железистом эпителии отмечаются признаки секреции: появляются субнуклеарные вакуоли, содержащие гликоген. Базальная гиперплазия эндометрия чаще является очаговым процессом, характеризуется густой стромой с клубками сосудов, имеющих утолщенные склерозированные стенки. При данной патологии наблюдается медленное отторжение гиперплазированного базального эндометрия, проявляющееся длительными, обильными и болезненными менструальными кровотечениями.

Для атипической гиперплазии эндометрия характерны более выраженные пролиферативные процессы эпителиального компонента, типично хаотичное расположение желез, разнообразие их размеров и формы, образование выступающих в просвет желез сосочков. Очаговый аденоматоз встречается, как правило, на фоне железистой гиперплазии эндометрия, железисто-кистозной гиперплазии эндометрия, реже базальной гиперплазии и в полипах.

Полипы эндометрия — разрастание отдельных участков слизистой оболочки тела матки с подлежащей стромой. Встречаются в 0,5-5,3% случаев.

Большинство авторов классифицирует полипы как железистые, фиброзные, железисто-фиброзные, с очаговым аденоматозом и аденоматозные.

Железистые полипы характеризуются преобладанием железистого компонента, фиброзные — соединительной ткани, железисто-фиброзные — наличием желез различной длины и формы, утолщением склерозированных стенок кровеносных сосудов. В полипах с очаговым аденоматозом в отдельных участках выявляется интенсивная пролиферация желез эпителия с его структурной перестройкой, а аденоматозные полипы отличаются обилием железистой ткани и интенсивной пролиферацией эпителия.

Морфологическим субстратом кровотечения при гиперпластических процессах эндометрия являются участки с резко расширенными тонкостенными кровеносными сосудами в поверхностном слое слизистой оболочки, а также с дистрофическими изменениями, тромбированными сосудами и очагами некроза. Маточные кровотечения возникают чаще всего из-за резкого снижения содержания гормонов в крови или длительно существующего постоянного уровня. В результате происходит спазм сосудов эндометрия, ишемия тканей, что активирует систему гидролитических ферментов. Последние вызывают деполимеризацию основного вещества соединительной ткани, далее повышается ее проницаемость и разрушаются клетки стромы.

Трансформация железистой гиперплазии эндометрия в рак эндометрия наблюдается в 5-15% случаев за 2-18 лет, предракового процесса — в 12-14%, полипов эндометрия — в 2-3% случаев. Чаще всего малигнизация происходит в перименопаузальный период. Таким образом, гиперпластические процессы эндометрия в пременопаузе представляют субстрат предракового состояния. Это обусловливает актуальность морфофункционального исследования эндометрия при его патологической трансформации в период угасания функции яичников.

Можно заключить, что патоморфологическое изучение слизистой оболочки матки при ее доброкачественной гиперплазии не отражает многообразие форм и вариантов избыточной пролиферации и, таким образом, не всегда позволяет обосновать и правильно выбрать дифференцированное лечебное воздействие. Это, в свою очередь, ведет к неэффективности терапии и рецидивам гиперпластических процессов эндометрия. Поэтому часто возникает необходимость углубленного гистологического исследования эндометрия у женщин с маточными кровотечениями (МК) в пременопаузе с установлением формы и варианта гиперпластических процессов эндометрия. Целесообразно использовать различные диагностические методы для оценки выраженности пролиферативных процессов и определения тактики ведения больных с гиперпластическими процессами эндометрия.

Гиперпластические процессы эндометрия

Дуда Вл. И., Клыга О.И. БелМАПО.
Опубликовано: «Медицинская панорама» № 7, октябрь 2002.

Гиперплазия эндометрия

РЦРЗ (Республиканский центр развития здравоохранения МЗ РК)
Версия: Клинические протоколы МЗ РК — 2013

— Профессиональные медицинские справочники

— Коммуникация с пациентами: вопросы, отзывы, запись на прием

Скачать приложение для ANDROID

Общая информация

Краткое описание

Гиперплазия эндометрия (или гиперпластические процессы миометрия, ГПЭ) – патологическая диффузная или очаговая пролиферация (утолщение) железистого и стромального компонентов слизистой оболочки матки с преимущественным поражением железистых структур.

Название протокола: «Гиперплазия эндометрия»
Код протокола:

Код(ы) МКБ-10:
N85.0 Железистая гиперплазия эндометрия
N85.1 Аденоматозная гиперплазия эндометрия

Сокращения, используемые в протоколе:
ВОЗ – всемирная организация здравоохранения
ГПЭ – гиперпластические процессы эндометрия
ГЭ — гиперплазия эндометрия
ГнРГ-гонадотропинрилизинг гормон
ЗГТ- заместительная гормональная терапия
КОК – комбинированные оральные контрацептивы
МРТ-магнито-резонансная терапия
МЦ- менструальный цикл
УЗИ – ультразвуковое исследование
ЭМК-эндометриально-маточный коэффициент

Дата разработки протокола: апрель 2013 года.
Категория пациентов: гинекологические больные.
Пользователи протокола: врачи акушеры-гинекологи, врачи ВОП, фельдшера, акушерки ПМСП,онкогинекологи.

Классификация

Клиническая классификация

Согласно классификации ВОЗ 1994 г. всего выделяют четыре гистологические группы, или четыре варианта гиперплазии эндометрия:

1. Простая гиперплазия эндометрия без атипии – наиболее часто встречающийся вариант гиперплазии.Для нее характерно повышенное количество железистых и стромальных элементов без структурной перестройки эндометрия,обнаруживаемое в результате гистологических исследований. В литературе эквивалентом простой типичной гиперплазии являются понятия “железистая” и “железисто — кистозная гиперплазия эндометрия”.

2. Сложная гиперплазия эндометрия без атипии предполагает изменение расположения желез, изменение их формы и размера, уменьшение выраженности стромального компонента, т.е.наличие структурных изменений ткани при отсутствии клеточной атипии. Этот вариант соответствует нерезко выраженнойаденоматозной гиперплазии.

3. Простая атипическая гиперплазия эндометрия встречается достаточно редко. Ее отличительным признаком является наличие атипии клеток желез. При этом структурные измененияжелез, имеющих причудливую форму (на косых срезах напоминая картину “железа в железе”) отсутствуют, а эпителий демонстрирует повышенную митотическую активность.

4. Сложная атипическая гиперплазия эндометрия характеризуется выраженной пролиферацией железистого компонента,сочетающейся с явлениями атипии как на тканевом, так и на клеточном уровне, но еще без инвазии базальной мембраны железистых структур. Железистый эпителий многорядный, с признаками полиморфизма. Цитоплазма эпителиальных клеток увеличена в размерах,эозинофильна; ядра клеток увеличены,бледные. Отчетливо идентифицируются глыбки хроматина и крупные ядрышки. Увеличена митотическая активность, возрастаетчисло и спектр патологических митозов. Этот вариант изменений эндометрия соответствует резко выраженной аденоматозной гиперплазии.

Диагностика

МЕТОДЫ, ПОДХОДЫ И ПРОЦЕДУРЫ ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ

Перечень основных и дополнительных диагностических мероприятий:

Основные
— жалобы и анамнез;
— специальное гинекологическое исследование (осмотр наружных половых органов, шейки матки на зеркалах, бимануальное исследование);
— трансвагинальное УЗИ;
— гистероскопия;
— гистологическое исследование

Дополнительные: цитологическое исследование аспирата из полости матки

Минимальный перечень обследования для плановой госпитализации
Согласно инструкции по обследованию больных на плановое хирургическое лечение

Диагностические критерии

Жалобы и анамнез: маточные кровотечения, чаще ациклические, контактные кровяные выделения, реже меноррагии. Анамнез: первичное бесплодие у больных репродуктивного возраста, невынашивание.

Физикальное обследование: на зеркалах и вагинальное исследование.

Лабораторные исследования: гистологическое исследование соскоба эндометрия, цитологическое исследование аспирата из полости матки.

Гистологическое исследование соскобов слизистой матки – окончательный метод диагностики гиперплазии эндометрия!
Цитологическое исследование аспирата из полости матки используют при динамическом наблюдении за эффективностью гормональной терапии и как скрининговый метод при диспансерном обследовании.

Инструментальные исследования: вагинальное УЗИ, гистероскопия, раздельное диагностическое выскабливание слизистой матки, аспирационная биопсия эндометрия.

Трансвагинальное УЗИ – скрининговый высокоинформативный метод диагностики патологии половых органов.При УЗИ оценивают характер М-эхо: в период менопаузы не должно превышать 4-5 мм по толщине, быть равномерным, структура его однородна. У менструирующих М-эхо интерпретируют с учетом фазы менструального цикла. Оптимальный срок для исследования на 5-7 день цикла (1 день менструации = 1 день цикла). Тонкое однородное М-эхо соответствует полному отторжению функциональному слою эндометрия, тогда как локальное или равномерное увеличение толщины М-эха следует расценивать как патологию. Для гиперплазии эндометрия патогномоничными УЗ признаками являются ровный контур М-эха, увеличение передне-заднего размера свыше возрастной нормы, негомогенная структура М-эха, либо повышенная эхоплотность, наличие эхонегативных включений

Гистероскопия — проводится перед выскабливанием слизистой матки для верификации характера патологии, ее локализации, после него с целью контроля за тщательностью проведенной операции.
Гистероскопическая картина гиперплазии эндометрия бывает различной и зависит от характера гиперплазии (обычная или полиповидная), распространенности (очаговая или диффузная), наличия кровотечения и его длительности.

При обычной гиперплазии и отсутствии кровяных выделений эндометрий утолщен в виде складок различной высоты, бледно-розового цвета, отечный, просматривается большое количество протоков желез (прозрачные точки). Если гистероскопию проводят при наличии длительных кровяных выделений, чаще в дне матки и в области устьев маточных труб определяют бахромчатые обрывки эндометрия бледно-розового цвета, на остальном протяжении эндометрий тонкий бледный. Эндометрий на описанной гистероскопической картине трудно отдифференцировать от эндометрия в фазе ранней пролиферации.

При полиповидной форме гиперплазии эндометрия поверхность эндометрия выглядит неровной в идее ямок, кист, бороздок, имеет полиповидную форму, бледно-розовый цвет. Величина полипов от 0,1х0,3 до 0,5-1,5 см.
Атипическая гиперплазия эндометрия и очаговыйаденоматоз не имеет характерных эндоскопических критериев, и их гистероскопическая картина напоминает обычную железисто-кистозную гиперплазию. При тяжелой форме атипической гиперплазии могут определять железистые полиповидные тусклые разрастания желтоватого или сероватого цвета.

Показания для консультации специалистов:
— консультации специалистов эндокринолога, невропатолога, терапевта: у пациенток репродуктивного периода зависит от обнаруженных изменений; у пациенток пери- и постменопаузального возраста для выбора терапии углубленное обследование для обнаружения сопутствующих заболеваний (биохимическое исследование крови, сахар крови, контроль АД, УЗИ брюшной полости и др.);
— консультация онколога после гистологической верификации диагноза при простой атипической или сложной (комплексной) атипической гиперплазии.

Читать еще:  Какие заболевания могут быть вызваны эпителием

Классификация гиперплазии эндометрия

В настоящее время на основании предложенной в 1994 г. классификации Международного общества гинекологов-патологов (ISGYP), Международной федерации акушеров и гинекологов (FIGO) и Всемирной организации здравоохранения (WHO, ВОЗ) выделяют четыре вида гиперплазии эндометрия в зависимости от гистологического строения и цитологических характеристик. В зависимости от структурных изменений желез и железистого эпителия различают простую и сложную гиперплазию, а в зависимости от цитологических характеристик — с наличием или отсутствием атипии.

В связи с этим выделяют четыре разных диагноза: простая гиперплазия без атипии, сложная гиперплазия без атипии, простая атипическая гиперплазия, сложная атипическая гиперплазия.

От терминов «аденоматозная» и «железисто-кистозная гиперплазия» решено отказаться. Поэтому встречающаяся аббревиатура АГЭ относится к атипической гиперплазии эндометрия и объединяет два ее варианта: простая и сложная АГЭ, с атипией клеток эпителия маточных желез. Наличие атипии — это самый важный критерий последующей прогрессии в аденокарциному или одновременного наличия эндометриальной аденокарциномы. По имеющимся данным, сосуществование эндометриальной аденокарциномы и АГЭ отмечается не менее чем в 13 % и не более чем в 43 % случаев.

Классификация гиперплазии эндометрия:
— Простая гиперплазия
— Сложная гиперплазия (аденоматозная)
— Простая атипическая гиперплазия
— Сложная атипическая гиперплазия (аденоматозная с атипией)

а — простая гиперплазия без атипии: эндометрий утолщен за счет железистого эпителия, что вызвано воздействием только эстрогенов, без прогестерона.
Железы характеризуются неравномерными, зачастую непредсказуемыми, очертаниями.
Строма обильная, поэтому соотношение железистая/стромальная ткань мало отличается от нормального.
Окраска гематоксилином и эозином, х10
б — сложная гиперплазия без атипии: соотношение железистая/стромальная ткань увеличено, при этом железы расположены тесно, имеют сложное строение, просветы часто неправильной формы.
Атипия ядер выражена незначительно. Окраска гематоксилином и эозином, х20

Диагностика этих поражений обычно основана на гистологическом исследовании небольшого биоптата эндометрия, полученного в амбулаторных условиях с помощью специального гибкого стерильного пластикового устройства Pipelle. Онкогинекологическая исследовательская группа (GOG) выполнила проспективное исследование воспроизводимости результатов диагностики простой и атипической гиперплазии эндометрия. В исследование были включены женщины с диагностированной АГЭ в одном из 285 институтов GOG, которые дали согласие на выполнение гистерэктомии в течение ближайших 12 нед. Выборка данного исследования включала 302 соответствующих критериям включения женщины, медиана возраста составила 57 лет, при этом 31 % пациенток были моложе 50 лет.

Все микропрепараты эндометрия были пересмотрены 3 независимыми экспертами-патоморфологами-гинекологами в условиях слепого метода. Они согласились использовать следующие обозначения состояния эндометрия: нормальный (эндометрий стадии пролиферации, секреции, атрофичный, менструальный), неатипическая гиперплазия (беспорядочная пролиферация, простая или сложная гиперплазия), атипическая (простая или сложная) гиперплазия, аденокарцинома или неудовлетворительный для оценки биоптат. Для постановки диагноза требовалось, чтобы 2 из 3 экспертов выбрали один и тот же из пяти возможных диагнозов.

Правильный диагноз выставлялся на основании консенсуса специалистов после независимого гистологического исследования послеоперационного материала. Все 3 специалиста пришли к единому заключению в 40 % случаев. Воспроизводимость была наименьшей для диагноза АГЭ (к = 0,28), в отношении аде-нокарциномы показатель был лучше (к = 0,51). При раздельном выскабливании слизистой оболочки матки воспроизводимость была лучше (к = 0,47; доверительный интервал [ДИ] 0,41—0,53), чем при биопсии (к = 0,26—0,36). 2 из 3 экспертов согласились с установленным ранее диагнозом АГЭ в 38 % случаев. У 25 % пациенток согласительная комиссия изменила диагноз на менее тяжелый, при этом аденокарцинома была диагностирована в 29 % случаев. Наиболее важным результатом данной работы GOG стало доказательство того факта, что у 43 % пациенток во время выполнения гистерэктомии была аденокарцинома эндометрия.

а — простая атипическая гиперплазия.
Редко диагностируемая форма гиперплазии, при которой железистый компонент преобладает над стромальным за счет простых желез, выстланных эпителием с атипичными ядрами.
Окраска гематоксилином и эозином, х40
б — сложная атипическая гиперплазия.
Значительное преобладание железистого компонента над стромальным, железы имеют сложное строение, клетки эпителия с атипией ядер.
Окраска гематоксилином и эозином, х20.

Другим серьезным итогом можно считать определение истинного процента аденокарцином в каждой группе больных с установленным до операции диагнозом: в группе нормального эндометрия и гиперплазии без атипии — 14/74 (18,9 %), в группе АГЭ — 45/115 (39,1 %) и в группе аденокарциномы — 54/84 (64,3 %). В 43 случаях исследование матки выявило такие факторы риска метастазирования, как инвазию в миометрий, умеренно- (G2) и низкодифферснцированные (G3) опухоли.

Простая гиперплазия без признаков атипии, как правило, протекает доброкачественно. Наиболее часто она встречается в период пременопаузы, характеризующийся появлением ановуляторных циклов. Устранение гиперэстрогении или терапия прогестагенами определяют исход заболевания. Большинство патологических изменений (60 %) исчезает без лечения, а при терапии прогестинами эффект будет достигнут у 84 % больных. Считается, что только в 3 % случаев происходит трансформация простой гиперплазии в РЭ.

а — высокодифференцированная аденокарцинома эндометрия (G1): железы расположены тесно, строма между ними скудная.
Железы выстланы высокими цилиндрическими опухолевыми клетками.
Окраска гематоксилином и эозином, х20
б — низкодифференцированная аденокарцинома эндометрия (G3) характеризуется утратой железистой структуры практически во всей опухоли.
По форме клетки округлые полигональные, но не цилиндрические. При данной патологии часто наблюдается некроз клеток (вверху справа).
Окраска гематоксилином и эозином, х20.

Сложная гиперплазия при отсутствии атипии клеток эпителия маточных желез также регрессирует в большинстве (56 %) случаев. Для АГЭ характерна трансформация в раку 36 % больных, причем в 27 % случаев заболевание прогрессирует даже на фоне терапии прогестинами, но при этом остается неясным, не отражает ли последний показатель синхронно протекающий РЭ. Подсчитано, что в 55 % случаев на фоне терапии прогестинами АГЭ регрессирует. Наилучший препарат из группы прогестинов для лечения данной патологии все еще не установлен. Точно так же необходимо уточнить схему назначения (циклический режим или непрерывный) и продолжительность лечения.

Считается, что при невозможности устранения гиперэстрогении показана пожизненная терапия прогестинами. В качестве альтернативного метода возможна гистерэктомия с целью предотвратить развитие наиболее часто встречающейся эстрогензависимой эндометриальной аденокарциномы I типа. Этот тип эстроген-индуцированного рака эндометрия (РЭ) — наиболее распространенный и менее агрессивный; поэтому и профилактика, и лечение должны бытьуспешными.

Внедрение современных научных разработок, в т. ч. молекулярных методов исследования поражений эндометрия и объективной компьютеризованной морфометрии, обещает увеличить точность и воспроизводимость диагностики новообразований эндометрия. В 2003 г. ВОЗ была предложена новая классификация, в которой в качестве предракового состояния описывается эндометриальная ин-траэпителиальная неоплазия (ЭИН). Первые данные свидетельствуют о лучшей прогностической значимости ЭИН при определении риска малигни-зации, однако этот термин до сих пор не используют в клинике.

На фоне атрофии эндометрия развивается серозно-папиллярный РЭ, который этиологически не связан с гиперэстрогенией; его классифицируют как РЭ II типа или эстрогеннезависимый. Гиперплазия эндометрия не относится к предшественникам серозного рака. Наиболее вероятно, что его предшественником считается интраэпителиальный рак эндометрия. Серозный рак эндометрия (РЭ) может быть мультифокальным по происхождению и поражать яичники и сальник, без признаков инвазии в миометрий. Учитывая, что при обычной ревизии органов брюшной полости и таза во время лапарото-мии невозможно определить инвазивный рост опухоли, рекомендуется тщательное хирургическое стадирование заболевания.

Вероятность выявления серозно-папиллярного рака на ранних стадиях заболевания ниже, чем при других гистологических типах РЭ. После получения результата гистологического исследования и установления стадии заболевания определяют характер послеоперационной терапии. Серозный вариант новообразования зачастую обусловлен нарушением функции гена-супрессора опухолевого роста ТР53, что ведет к накоплению белка р53 в клетке. Иммуногистохимическое исследование с применением антител к белку р53 дает положительный результат в большинстве случаев серозных опухолей в отличие от нормального эпителия эндометрия или РЭ.

а — интраэпителиальный рак эндометрия (ИРЭ) — поражение, предшествующее серозному раку эндометрия, с выраженным атипическим уплотнением эпителия и незначительным нарушением архитектоники.
ИРЭ обычно наблюдается на поверхности доброкачественных полипов эндометрия.
Окраска гематоксилином и эозином, х20.
б — иммуногистохимическое окрашивание интраэпителиального рака эндометрия на р53.
Мутации ТР53, ведущие к повышенному накоплению белка р53, характерны для серозного рака эндометрия.
В нормальных клетках содержание неизмененного белка р53 ниже порогового уровня и результат анализа отрицательный.
Иммунопероксидазное окрашивание на р53 с хромогеном DAB, х20.

Железистая гиперплазия эндометрия

Железистая гиперплазия эндометрия – избыточное разрастание железистой ткани эндометрия, характеризующееся его утолщением и увеличением объема. Железистая гиперплазия эндометрия проявляется обильными менструациями, дисфункциональными ановуляторными кровотечениями, анемией, бесплодием. Для определения гиперпластической трансформации эндометрия проводится УЗИ, гистероскопия, Эхо-ГСГ, биопсия эндометрия, гормональные исследования. Лечение железистой гиперплазии эндометрия включает выскабливание полости матки, гормонотерапию, при необходимости – резекцию или абляцию эндометрия.

МКБ-10

Общие сведения

В основе железистой гиперплазии эндометрия лежат чрезмерно активные пролиферативные процессы в железистой ткани матки. Основной опасностью гиперпластических изменений эндометрия служит возможность их прогрессирования и злокачественной трансформации. Поэтому важность диагностики и лечения железистой гиперплазии эндометрия диктуется актуальностью сохранения репродуктивного потенциала женщины и профилактики рака эндометрия. Диагноз железистой гиперплазии может быть поставлен только по результатам гистологического исследования образцов эндометрия.

Причины развития железистой гиперплазии эндометрия

Гиперпластическая трансформация эндометрия может возникать у женщин любого возраста при наличии факторов риска, но чаще встречается в переходные периоды, связанные с гормональными изменениями в организме (у подростков и пациенток пременопаузального возраста).

Фоновыми генитальными процессами, сопутствующими развитию железистой гиперплазии эндометрия, являются миома матки, синдром поликистозных яичников, эндометриоз, эндометриты. Развитию железистой гиперплазии эндометрия нередко предшествуют гинекологические операции, диагностические выскабливания эндометрия, аборты. Факторами риска гиперпластических процессов матки служит отсутствие в анамнезе у женщины родов, отказ от использования гормональной контрацепции, искусственное прерывание беременности, поздняя менопауза.

Читать еще:  Воспаления по гинекологии у детей

К экстрагенитальным сопутствующим заболеваниям относятся сахарный диабет, мастопатия, гипертония, ожирение, заболевания щитовидной железы, печени и надпочечников. Ведущим моментом возникновения железистой гиперплазии эндометрия служит гиперэстрогения или длительное воздействие эстрогенов при снижении сдерживающего влияния прогестерона.

Классификация гиперплазии эндометрия

По гистологическому варианту выделяют несколько видов гиперплазии эндометрия: железистую, железисто-кистозную, атипическую (аденоматоз) и очаговую (полипы эндометрия). Железистая гиперплазия эндометрия характеризуется исчезновением разделения эндометрия на функциональный и базальный слои. Граница между миометрием и эндометрием выражена четко, отмечается увеличенное количество желез, но их расположение неравномерно, а форма неодинакова. При железисто-кистозной форме гиперплазии часть желез приобретает кистозно-измененный вид.

Для аденоматоза (атипической гиперплазии) свойственны структурная перестройка и более интенсивная пролиферация элементов по сравнению с железистой гиперплазией эндометрия, полиморфизм ядер, уменьшение числа стромальных элементов. При локальной гиперплазии отмечается разрастание железистого и покровного эпителия вместе с подлежащими тканями, ведущее к образованию эндометриальных полипов (железистых, фиброзных, железисто-фиброзных).

Наибольшую онконастороженность в гинекологии вызывают атипическая и полипозная гиперплазия, которые расцениваются как предраковое состояние. Угроза перехода аденоматоза в рак эндометрия составляет около 10%. Железистая и железисто-кистозная гиперплазия эндометрия менее склонны к озлокачествлению. Такая вероятность возрастает при их рецидивирующем течении после выскабливания эндометрия и неадекватности гормонотерапии.

Симптомы железистой гиперплазии эндометрия

Характерным симптомом железистой гиперплазии эндометрия является расстройство менструальной функции, выражающееся патологическими маточными кровотечениями. Среди форм менструальной дисфункции встречаются меноррагии (циклические кровотечения, превышающие обычные месячные по кровопотере и длительности) и метроррагии (ациклические кровотечения различной продолжительности и обильности).

Кровотечения при железистой гиперплазии эндометрия возникают после незначительной задержки менструации или в межменструальный период. Для ювенильных кровотечений, возникающих при железистой гиперплазии эндометрия у подростков, характерен прорывной характер с выделением сгустков. Длительные и обильные кровотечения со временем способствуют развитию анемии, слабости, недомогания, головокружения. Ановуляторный цикл, отмечающийся при железистой гиперплазии эндометрия, сопровождается бесплодием.

Диагностика железистой гиперплазии эндометрия

Поскольку проявления железистой гиперплазии эндометрия не являются специфичными только для данной патологии, вопросы полноценной и точной диагностики приобретают особую важность. При изучении анамнеза гинеколог расспрашивает о наследственности, особенностях течения менструального цикла, состоянии детородной функции, используемых методах контрацепции, перенесенных общих и гинекологических заболеваниях.

Кроме общего гинекологического осмотра, диагностика железистой гиперплазии эндометрия включает трансвагинальное УЗИ, в процессе которого определяется толщина эндометрия, наличие полипозных разрастаний. При помощи УЗИ-скрининга выявляется контингент женщин, нуждающихся в гистологическом подтверждении диагноза железистой гиперплазии эндометрия с помощью проведения аспирационной биопсии эндометрия либо раздельного диагностического выскабливания.

Диагностическое выскабливание выполняется накануне ожидаемой менструации или сразу после ее начала под контролем гистероскопии. Гистероскопия обеспечивает проведение адекватного кюретажа и полное удаление патологически измененного эндометрия. Соскобы эндометрия подвергаются гистологическому исследованию, позволяющему определить тип гиперплазии и установить морфологический диагноз. При железистой гиперплазии эндометрия информативность диагностической гистероскопии составляет 94,5%, тогда как трансвагинального УЗИ — 68,6%.

При железистой гиперплазии эндометрия у пациентки исследуются уровень прогестерона и эстрогенов, при необходимости – гормоны надпочечников и щитовидной железы. Вспомогательную диагностическую роль играют гистерография или радиоизотопное сканирование. Дифференциальную диагностику при кровотечениях, вызванных железистой гиперплазией эндометрия, проводят с внематочной беременностью, трофобластической болезнью, полипами или эрозией шейки матки, раком тела матки, миомой матки.

Лечение железистой гиперплазии эндометрия

Процедура раздельного диагностического выскабливания полости матки служит первым этапом лечения железистой гиперплазии эндометрия. В дальнейшем с учетом результатов гистологии подбирается схема гормонотерапии, направленная на подавление дальнейшей пролиферации эндометрия и устранение гормонального дисбаланса.

При железистой форме гиперплазии эндометрия могут назначаться КОК (Ярина, Жанин, Регулон), гестагены (Утрожестан, Дюфастон) на 3-6 месяцев. С успехом в лечении железистой гиперплазии эндометрия применяется гестагенсодержащая внутриматочная система «Мирена», оказывающая местное лечебное воздействие на эндометрий. Использование агонистов гонадотропин рилизинг-гормона (аГнРГ) эффективно у женщин старше 35 лет и перименопаузального периода. Данные препараты вызывают временное обратимое состояние искусственного климакса и аменореи.

Параллельно с гормональным лечением проводится витаминотерапия, коррекция анемии, иглорефлексотерапия, физиотерапия (электрофорез). Контрольное УЗИ в процессе терапии выполняется через три и шесть месяцев лечения; повторная биопсия эндометрия – по окончании курса. В целях стимуляции овуляторного цикла в дальнейшем применяются стимуляторы овуляции.

В случае рецидива железистой гиперплазии эндометрия на фоне гормонотерапии у пациенток, заинтересованных в деторождении, могут выполняться абляция или резекция эндометрия с помощью лазерных и электрохирургических методики под гистероскопическим контролем. При железистой гиперплазии эндометрии, осложненной эндометриозом, миомой матки, а также в период климакса методом выбора может являться удаление матки: надвлагалищная ампутация, гистерэктомия или пангистерэктомия.

Профилактика железистой гиперплазии эндометрия

После завершения курса лечения железистой гиперплазии эндометрия особую значимость приобретает вопрос предупреждения ее рецидива и рака эндометрия. В этих целях рекомендуется регулярные осмотры гинеколога, консультация гинеколога-эндокринолога и подбор контрацепции, профессиональная подготовка и ведение беременности у пациенток. От самой женщины, своевременности ее обращения к специалисту и выполнения предписаний врача, в значительной мере зависит прогноз железистой гиперплазии эндометрия.

Железистая гиперплазия эндометрия

уролог / Стаж: 26 лет

Дата публикации: 2019-03-27

уролог / Стаж: 27 лет

Железистая гиперплазия эндометрия — патологическое состояние эндометриальной ткани, для которого характерен рост в ней железистых клеток, способствующих утолщению ткани и ее увеличению. В основе данного заболевания лежат очень активные пролиферативные процессы, которые происходят в железистой ткани матки. Опасность патологии состоит прежде всего в том, что она может прогрессировать и привести к предраковому состоянию. Во время лечения заболевания врачи уделяют особое внимание предотвращению рака эндометрия и сохранению репродуктивной функции.

Классификация гиперплазии эндометрия

В основе классификации заболевания положено описание структуры эндометриальных желез. Очень важно правильно определить вид патологии, поскольку это поможет составить более детальный прогноз на развитие заболевания и подобрать оптимальный курс лечения. Железистая гиперплазия эндометрия может принимать следующие формы:

  1. Простая железистая гиперплазия эндометрия. Для этой патологии характерным является значительный рост количества желез. Но при этом архитектура их строения сохраняется. Статистические исследования указывают на то, что всего лишь в 1% случаев эта форма заболевания может прогрессировать в рак матки;
  2. Сложная гиперплазия. У больных с этой формой заболевания выявляют скопления желез на поверхности, которые очень неоднородные по своей структуре. Около 3% случаев этого заболевания заканчиваются раком;
  3. Простая гиперплазия с признаками атипии. Доказано, что около 8% женщин с таким диагнозом впоследствии начинают болеть раком;
  4. Атипическая железисто-кистозная гиперплазия эндометрия. Это самая сложная и опасная форма патологии, которая в 29% случаев приводит к развитию рака. Для нее характерны такие признаки, как полиморфизм ядер, структурная перестройка, пролиферация элементов. Кроме того, существенно увеличивается толщина эндометрия. Атипия появляется вследствие нарушения строение ядра клеток. Диагностировать атипию можно довольно легко под микроскопом.

Профилактика железистой гиперплазии эндометрия

Активная железистая гиперплазия эндометрия — серьезное заболевание, диагностировать которое необходимо своевременно, чтобы предупредить появление возможных осложнений. На фоне патологии могут развиться такие заболевания, как хронические анемии, рак эндометрия, бесплодие, осложненный рецидив болезни. Женщинам можно порекомендовать несколько профилактических мероприятий, которые помогут им предотвратить заболевание.

Очень важно регулярно проходить гинекологический осмотр — не меньше двух раз за год. В некоторых случаях больная может не заметить симптомы развивающейся железистой гиперплазии эндометрия. Часто только во время осмотра она узнает о патологии. Не менее важным профилактическим методом считается своевременное и тщательное лечение гинекологических заболеваний и инфекций. Следует также отказаться от абортов. Как видите, во многом предотвращение заболевания зависит от самой женщины, которая в случае обнаружения первых симптомов железистой гиперплазии эндометрия должна немедленно обратиться за консультацией к гинекологу. У нас на сайте вы найдете перечень самых лучших гинекологических клиник, которым действительно можно доверять.

Причины развития железистой гиперплазии эндометрия

Патологию диагностируют у женщин всех возрастов. Однако чаще всего железистая гиперплазия эндометрия встречается все же у подростков или женщин в возрасте. Таким образом в группе риска находятся женщины в переходных периодах, что связано с гормональными изменениями в их организме.

К самым вероятным причинам появления заболевания относят следующие:

  • миома матки;
  • эндометриоз и эндометриты;
  • синдром поликистозных яичников;
  • гинекологические операции, аборты и выскабливания;
  • поздняя менопауза;
  • отказ от гормональных контрацептивов;
  • отсутствие родов.

Выделяют также ряд сопутствующих заболеваний, к которым относят сахарный диабет, ожирение, гипертонию, заболевание печени, мастопатию, болезни щитовидной железы.

Симптомы железистой гиперплазии эндометрия

Симптомы заболевания могут быть разнообразными. Одним из главных симптомов болезни является обильная менструация, для которой характерно очень интенсивное кровотечение. При этом длительность менструации может превышать неделю. Также гиперплазия проявляется такими симптомами, как кровянистые выделения не в период месячных и в период менопаузы.

Зачастую кровотечения появляются после небольшой задержки месячных. У подростков такие обильные выделения могут сопровождаться сгустками. Длительные кровотечения, которые превышают норму, приводят к развитию таких симптомов заболевания, как анемия, недомогание, тошнота, слабость, головокружение.

Диагностика железистой гиперплазии эндометрия

Своевременная диагностика заболевания крайне важна. Объясняется это тем, что клиническая картина заболевания очень похожа на симптоматику большого количества других болезней.

Гинекологический осмотр

Для выявления железистой гиперплазии эндометрия используют прежде всего такой метод, как гинекологический осмотр на кресле. Кроме того, во время приема врач расспрашивает пациентку о наследственности, состоянии детородной функции, особенностях ее менструаций, методах контрацепции, а также наличии гинекологических заболеваний.

УЗИ-диагностика

Не менее важным диагностическим методом в данном случае является и трансвагинальное УЗИ. Этот метод позволяет определить толщину эндометрия, а также выявить наличие или отсутствие полипозных разрастаний. Врач также может использовать для диагностики УЗИ-скрининг. Этот метод применяют, если необходимо подтвердить уместность проведения аспирационной биопсии или же раздельного выскабливания.

Читать еще:  Как вызвать кровотечение матки в домашних условиях

Гистероскопия

Если врач назначит выскабливание, в таком случае его необходимо будет проводить накануне менструации. Во время менструации процедура проводится только с помощью гистероскопии. Последняя процедура считается очень эффективной, поскольку она позволяет провести полное удаление всего патологического эндометрия. Взятые во время диагностики соскобы проверяются путем гистологического исследования. Данное исследование помогает выявить тип патологии и установить правильный диагноз.

Если сравнивать диагностические методы определения железистой гиперплазии эндометрия, то оказывается, что эффективность гистероскопии достигает 94,5%, тогда как тот же показатель для трансвагинального УЗИ равен 68,6%. Помимо этих методов обследования используют также исследование уровня эстрогенов и прогестерона, радиоизотопное сканирование, гистерографию. Особенное внимание во время диагностики следует уделять женщинам, которые входят в группу риска — больным с внематочной беременностью, эрозией шейки матки, полипами, миомой или раком матки.

Лечение железистой гиперплазии эндометрия

Лечение заболевание включает в себя несколько этапов. Прежде всего необходимо позаботиться о прекращении обильных маточных выделений. Для этой цели используют методику выскабливания стенок матки. Однако не стоит путать данную операцию с абортом, во время которого происходит слом гормонального баланса. Задачей выскабливания является исключительно остановка кровотечения путем устранения его источника. После того, как был сделан соскоб матки, его отправляют на исследование, которое должно установить степень поражения эндометрия. Именно от этих исследований в дальнейшем будет зависеть тактика врача.

На следующем этапе лечения необходимо восстановить нормальный цикл. Причины его сбоя могут быть:

  • функциональными (гормональный сбой);
  • медикаментозными (прием эстрагона без прогестерона);
  • анатомическими (появляется препятствие для выхода яйцеклетки за пределы яичника).

Стимулируют овуляцию медикаментозными и хирургическими методами.

Лечение медикаментозными препаратами

Относительно медикаментозного лечения, то оно предполагает назначение таких препаратов, как Ярина, Регулон, Жанин, а также гестагены Дюфастон и Утрожестан сроком на 3-6 месяцев. Эффективным методом лечения также считается установка внутриматочной спирали Мирена. В лечении женщин в возрасте старше 30 лет нередко практикуется использование специальных препаратов, которые вызывают состояние временного искусственного климакса.

Помимо гормонального лечения врачи также активно используют возможности витаминотерапии, коррекции анемии, физиотерапии. Очень важно также регулярно проводить контрольные УЗИ — через 3-6 месяцев после окончания курса лечения. По окончанию курса также назначают биопсию. В некоторых случаях возможен рецидив заболевания. Для его устранения используются резекция эндометрия и абляция с помощью электрохирургических и лазерных инструментов.

Стоит отметить, что исчезновение овуляции на какой-либо срок может стать причиной сопутствующих заболеваний. Именно поэтому врачу также необходимо будет сосредоточить свое внимание на устранении состояний и заболеваний, которые способствуют ановуляции. А именно, к таким заболеваниям относятся опухоль гипофиза, поликистоз яичников, психическое перевозбуждение, ревматизм, метаболический синдром.

Многие женщины интересуются проблемами лечения железистой гиперплазии эндометрия. В первую очередь их интересует, насколько реально забеременеть после процедуры выскабливания. Врачи утверждают, что это вполне возможно в том случае, если не наблюдается нарушение менструального цикла. Частым вопросом является также возможность рецидива заболевания, поскольку у некоторых женщин оно может возвращаться несколько раз.

Если такое произошло, врач должен установить причину рецидива, которой скорее всего станут эндокринные нарушения. Волнует женщин также вопрос об условиях лечения. На самом деле лечение можно проводить как амбулаторно, так и стационарно. Однако лучше всего выбрать именно стационарное лечение, поскольку в случае какого-либо осложнения пациентка сможет получить своевременную экстренную помощь.

Гиперпластические процессы эндометрия. Лекция для врачей

Лекция для врачей «Современный подход к диагностике и лечению гиперплазии эндометрия». Лекцию для врачей проводит Гродницкая Е. Э. перинатальный медицинский центр.

На лекции рассмотрены следующие вопросы:

  • Гиперплазия эндометрия-спектр морфологических изменений варьирующих от доброкачественных до предзлокачественных поражений, обусловленных ненормальным гормональным воздействием (ВОЗ, 1994 г)
  • Эстрогены — основной фактор, вызывающий пролиферацию эндометрия, которая при отсутствии достаточного влияния прогестерона прогрессирует в железистую гиперплазию
  • Факторы риска развития гиперплазии и рака эндометрия:
    • Гиперинсулинемия
        • Бесплодие, ановуляция
        • СПЯ (увеличение продукции предшественника эстрогенов андростендиона)
        • Ожирение (увеличение экстрагонадной продукции эстрогенов)
        • Нарушения углеводного обмена
      • Поздняя менопауза, раннее менархе
      • Экзогенная эстрогеновая стимуляция (МГТ, тамоксифен)
      • Эстрогенпродуцирующие опухоли Синдром Линча «наследственный неполипозный колоректальный рак»
  • Классификация гиперплазии эндометрия (ВОЗ, 1994 г.)
    • Типичная гиперплазия
        • Простая гиперплазия без атипии
        • Сложная гиперплазия без атипии (аденоматоз без атипии)
        • Атипическая гиперплазия
      • Простая атипическая гиперплазия
        • Сложная атипическая гиперплазия (аденоматоз с атипией)
  • Классификация гиперплазии эндометрия International Endometrial Collaborative Group (MutterGL et al, 2000)
    • Гиперплазия эндометрия (простая, сложная)
    • Эндометриальная интраэпителиальная неоплазия EIN (простая и сложная АГЭ)
    • Аденокарцинома
  • • D-score — рассчитывается на основе 3-х показателей (объем стромы, поверхностная плотность желез и цитологические изменения)
    • D-score
  • Классификация ВОЗ. Бинарная классификация, основанная на наличии или отсутствии клеточной атипии:
    • Гиперплазия эндометрия без атипии
    • Атипическая гиперплазия эндометрия / Эндометриоидная интраэпителиальная неоплазия
  • Патогенетические варианты атипической гиперплазии,полипов и рака эндометрия (Бохман Я. В.)

  • Риск прогрессирования в рак эндометрия. Время прогрессии АГЭ в рак: от 1 года до 13 лет

  • Клинические проявления гиперплазии эндометрия
    • Меноррагия
    • Метроррагия
    • Метроррагия в постменопаузе
    • Бессимптомное течение
  • УЗИ диагностика
    • Cut-off критерий (постменопауза) — ровный однородный эндометрий 91 %
    • Риск мисдиагноза РДВ vs Пайпель: 27% vs 46%
    • Ретроспективное исследование 197 женщин с диагностированной атипической гиперплазией эндометрия, подвергшихся гистерэктомии
    • Гистероскопия чувствительность 82,6 %; специфичность 99,7 %
  • Диагностика гиперплазии эндометрия
    • Гистероскопия чувствительность 75,2 %; специфичность 91,5 % (Hysteroscopy in women with abnormal uterine bleeding: a meta-analysis on four major endometrial pathologies. Gkrozou F et al, 2015)
    • Биопсия эндометрия для атипической гиперплазии эндометрия (постменопауза) чувствительность 81 %; специфичность 98 % (Dijkhuizen FP et al. The accuracy of endometrial sampling in the diagnosis of patients with endometrial carcinoma and hyperplasia: a meta-analysis. Cancer. 2000:89(8):1765-1772.)
  • Диагностическая ценность биопсии эндометрия у женщин с кровотечением в постменопаузе: систематический обзор и мета-анализ 12 исследований 1029 женщин

  • Железистая гиперплазия эндометрия: сравнение эффектов ЛНГ-ВМС, прогестинов per os и наблюдения

  • По данным исследования Gynecologic Oncology Group study
    • Крупнейшее проспективное исследование 289 женщин
    • У 42,6 % пациенток была диагностирована аденокарцинома эндометрия в гистерэктомических образцах, полученных вскоре после установления диагноза атипическая гиперплазия эндометрия
  • Диагностика гиперплазии эндометрия
    • Диагноз требует гистологического исследования эндометриальной ткани. Оценка эндометрия должна включать амбулаторную биопсию эндометрия
    • Гистероскопия должна рассматриваться в случае невозможности проведения амбулаторной биопсии эндометрия или ее неинформативности
    • УЗИ имеет роль в диагностике у женщин в пре- (cut-off 7 мм) и постменопаузе (cut-off 3-4 мм)
    • Биопсия эндометрия должна проводиться при гистероскопии в случае диагностики гиперплазии в полипе или локальном поражении
    • Использование КТ, МРТ, биомаркеров в рутинной практике не рекомендуется
  • Лечение гиперпластических процессов эндометрия
    • Рекомендации (гайдлайны) отсутствуют
    • Дискуссионные вопросы:
      • Гиперплазия эндометрия без атипии: лечить или наблюдать?
      • Атипическая гиперплазия эндометрия: медикаментозная терапия или оперативное лечение?
      • Выбор и адекватная доза лекарственного препарата
      • Оптимальная длительность лечения
      • Схема наблюдения
  • Лечение гиперпластических процессов эндометрия
    • Критерии выбора гормональной терапии:
      • Морфологическая характеристика процесса
      • Возраст пациентки
      • Репродуктивные задачи
      • Сопутствующая патология
      • Дополнительные цели
      • Метаболический статус
      • Противопоказания
  • ЛНГ-ВМС vs прогестины per os в терапии гиперплазии эндометрия без атипии: систематический обзор и мета-анализ РКИ

  • Лечение простой гиперплазии эндометрия без атипии в репродуктивном периоде
      • I Мирена
      • II Гестагены
      • III КОК
      • IV Стимуляция овуляции
      • V Снижение веса, инсулиносенситайзеры
    • Длительность терапии минимум 6 месяцев, при терапии в течение 1 года риск рецидива снижается в 1,5 раза
  • Гормонотерапия простой гиперплазии эндометрия без атипии в период пери-и постменопаузы
    • Перименопауза
    • ЛНГ-ВМС
    • Гестагены
    • КОК
    • МГТ
    • Постменопауза
    • Гестагены: морфологический и клинический эффект должен быть установлен в течение 3-4 мес., в противном случае — решение вопроса об оперативном лечении
  • Ведение гиперплазии эндометрия без атипии
    • Женщина должна быть проинформирована, что риск прогрессирования гиперплазии без атипии в рак менее 5% за 20 лет
    • Наблюдение и контроль за состоянием эндометрия посредством биопсии эндометрия может рассматриваться, особенно в случае отсутствия факторов риска или возможности их устранения
    • Лечение прогестагенами рекомендовано женщинам, у которых не произошло регресса за время наблюдения, или в случае аномальных маточных кровотечений
    • Терапия первой линии ЛНГ-ВМС
    • Для женщин, отказавшихся от ЛНГ-ВМС препараты выбора — гестагены в непрерывном режиме МПА10-20 мг/день или норэтистерон 10-15 мг/день
    • Гестагены в циклическом режиме не рекомендуются
  • КОК могут применяться для лечения и профилактики гиперплазии эндометрия
    • При отсутствии клеточной атипии
    • У женщин репродуктивного возраста и в периоде перименопаузы
    • У женщин не планирующих беременность
    • У женщин, заинтересованных в дополнительных неконтрацептивных преимуществах КОК
    • При отсутствии противопоказаний
  • Онкопротективное действие КОК
    • Общий риск рака любой локализации на 12% ниже у женщин, когда либо использовавших гормональную контрацепцию, в сравнении с теми, кто никогда ее не применял
    • Смертность, связанная с раком яичников, эндометрия и колоректальным раком ниже у женщин, использующих КОК
  • Впервые снижение риска рака эндометрия на фоне использования КОК было обнаружено 1980 г.
  • .Риск ниже на 40-50% у женщин, использующих КОК, в зависимости от длительности приема
  • Эффект уменьшается после прекращения приема КОК, но сохраняется на протяжении 20 лет после окончания их использования
  • Влияние прогестагенов на овуляцию и трансформацию эндометрия

  • Наступательный потенциал КОК определяется тропностью к эндометрию гестагена, входящего в его состав

  • ДНГ-уникальный прогестин IV поколения

  • ДНГ -уникальный фармакологический профиль

  • Лечение сложной гиперплазии эндометрия у женщин репродуктивного возраста
    • ЛНГ-ВМС
    • Гестагены с выраженным трансформирующим действием на:
      • Норэтистерона ацетат 5-10 мг/день
      • Линестренол 5-10 мг/день
      • Медроксипрогестерона ацетат 5-10 мг/день
  • Лечение атипической гиперплазии эндометрия в репродуктивном периоде
    • I Этап — излечение атипической гиперплазии (самостоятельная гормонотерапия)
      • Гестагены
      • Агонисты гонадотропных рилизинг-гормонов
      • ЛНГ-ВМС
    • II Этап коррекция нарушенного гормонального гомеостаза для восстановления нормального овуляторного менструального цикла
  • Схема лечения атипической гиперплазии эндометрия в репродуктивном периоде

  • Проведен мета-анализ 24 исследований (1001 женщина)
Ссылка на основную публикацию
Adblock
detector